Синдром множинних ендокринних неоплазій

терміном "множинні ендокринні неоплазії" (МЕН) в ендокринології об`єднують спадкові аутосомно-домінантні синдроми, що протікають з гіперплазією або пухлинами декількох залоз внутрішньої секреції. Найчастіше в синдром множинних ендокринних неоплазій виявляються залучені щитовидна і паращитовидної залози, гіпофіз, надниркові залози, підшлункова залоза, шлунково-кишковий тракт, нервова система. Неоплазія може проявлятися аденоматозом, гіперплазію або карциноматозі ендокринних залоз.

З урахуванням характерної локалізації неоплазии і основних клінічний симптомокомплекс виділяють МЕН 1 типу (синдром Вермера), МЕН 2А типу (синдром Сіппла), МЕН 2В типу (синдром Горліна).

Множинні ендокринні неоплазії 1 типу

Характеристика МЕН 1 типу

Компонентами множинних ендокринних неоплазій 1 типу є ураження паращитовидних залоз, гіпофіза, підшлункової залози, рідше - щитовидної залози, надниркових і статевих залоз.

Множинні ендокринні неоплазії 1 типу вперше були описані в 1954 р і по автору отримали назву синдрому Вермера. При МЕН 1 типу в 90% випадків розвивається первинний гиперпаратиреоз- у 80% хворих - пухлини підшлункової залози-у 65% спостережень - аденоми гіпофіза. Поразка наднирників може бути представлено гіперплазію або аденомами- щитовидної залози - аденомами, тиреоїдних раком, колоїдним зобом, тиреотоксикозом або хронічний лімфоцитарний тиреоїдит. Серед більш рідкісних супутніх порушень зустрічаються ліпоми, поліпи шлунка, рак легені, шваноми, пухлини яєчок і ін.

Причини МЕН 1 типу

Розрізняють спорадичні і спадкові форми множинних ендокринних неоплазій 1 типу.

У більшості випадків МЕН 1 типу є генетично детермінованої патологією з аутосомно-домінантним типом успадкування. Вважається, що множинні ендокринні неоплазії 1 типу пов`язані зі спадкуванням локусу llql3 на XI хромосомі. При спадкових формах мають місце мутації як в гермінативних, так і в соматичних клітинах при спорадичних - тільки в соматичних клітинах. З огляду на можливість розвитку неоплазії нейроектодермальні клітин, передбачається патогенетична зв`язок МЕН-синдромів з родинними ектопічними гормональними синдромами.

При множинних ендокринних неоплазіях 1 типу не всі ознаки захворювання можуть виявлятися в рівній мірі. Всі три компоненти МЕН 1 типу виявляються тільки в третині випадків.

Симптоми МЕН 1 типу

Рано проявом множинних ендокринних неоплазій 1 типу в більшості випадків служить гиперпаратиреоз, який зазвичай розвивається у віці 25-30 років. У початковому періоді хворих турбує знижений апетит, нудота, схуднення, запори, іноді - ниркові кольки, зумовлені відходженням солей і дрібних конкрементів. Стадія розгорнутої симптоматики протікає з м`язовою слабкістю в проксимальних відділах кінцівок, болями в кістках, зниженням пам`яті, депресивними станами, полидипсией і полиурией. У рідкісних випадках гіперпаратиреоз при множинних ендокринних неоплазіях 1 типу супроводжується розвитком судом і коматозного стану.

В цілому гиперпаратиреоз при МЕН 1 типу має більш м`яке протягом порівняно з первинним гіперпаратиреоз: вкрай рідкісні випадки хондрокальциноза, ободкового кератиту, кальцифікації вушних раковин і ін. Разом з тим, для багатьох ендокринних неоплазій 1 типу типові дифузний остеопороз і компресійні переломи хребців.

Аденоми гіпофіза при множинних ендокринних неоплазіях 1 типу можуть бути представлені пролактиномами, Соматотропінома, кортікотропінома. Наявність пролактиноми призводить до розвитку гиперпролактінемічеського гипогонадизма: дисменореї, галактореи, безпліддя (У жінок) - статевих розладів, гинекомастии - у чоловіків. соматотропінома супроводжуються акромегалией, стійкими головними болями, міастенію, зниженням пам`яті і т. д кортікотропінома викликають розвиток хвороби Іценко-Кушинга, рідше - гіпопітуїтаризму.

При множинних ендокринних неоплазіях 1 типу, як правило, виявляються пухлини підшлункової залози: інсуліноми, гастриноми, ВІПоми, Дуже рідко - глюкагономах, Соматостатінома і ін.

Інсуліноми нерідко бувають множественнимі- в 3-6% випадків - злоякісні. Клінічні прояви інсуліноми обумовлені розвитком гіпоглікемічної синдрому. Другий за частотою пухлиною підшлункової залози при множинних ендокринних неоплазіях 1 типу є гастринома, що супроводжується розвитком синдрому Золлінгера-Еллісона. Віпома - гормонально-активна пухлина АПУД-системи, секретирующая надлишкові кількості вазоактивного інтестинального поліпептіда- викликає постійну або интермиттирующую діарею, стеаторею, гіпотонію, шкірні висипання, зневоднення.

Діагностика МЕН 1 типу

Достовірна діагностика множинної ендокринної неоплазії 1 типу заснована на виявленні не менше 2-х компонентів даного синдрому.

Лабораторні зміни можуть включати збільшення рівня іонізованого кальцію, гіпофосфатемію, підвищення рівня ПТГ, інсуліну, пролактину, СТГ, гастрину та ін. З метою топічної діагностики пухлин ендокринних залоз виконуються УЗД і ЯМР-томографія паращитовидних залоз, сцинтиграфія, селективна артеріографія- рентгенографія турецького сідла , КТ або МРТ головного мозку-УЗД та ультрасонографія підшлункової залози.

Для оцінки ступеня вторинних уражень внутрішніх органів при множинних ендокринних неоплазіях 1 типу досліджується розширена біохімія крові (глюкоза, лужна фосфатаза, електроліти, креатин, сечовина, залишковий азот і ін.) - проводяться проби сечі за Зимницьким та Сулковічу- виконується УЗД нирок, екскреторна урографія - ЕКГ, фіброгастродуоденоскопія- денситометрія, рентгенографія пальців рук, довгих трубчастих кісток та ін.

Лікування МЕН 1 типу

При множинних ендокринних неоплазіях 1 типу лікування зазвичай починають з видалення прищитоподібних залоз (паратиреоїдектомії) - потім проводять видалення пухлин підшлункової залози (енуклеація, резекцію головки підшлункової залози, дистальную резекцію, панкреатодуоденальную резекцію і т. Д.). При злоякісному характері пухлин показана післяопераційна хіміотерапія.

Відносно аденом гіпофіза, що входять в синдром множинних ендокринних неоплазій 1 типу, може вживатися аденомектомія, проводитися лікарська або дистанційна променева терапія.

Множинні ендокринні неоплазії 2А і 2В типів

Характеристика МЕН 2А і 2В типів

Синдром множинних ендокринних неоплазій 2А типу включає мозкову карциному щитовидної залози, феохромоцитому і гіперпаратиреоз. Захворювання описано в 1959 р Дж. Сіппла, в зв`язку з чим в літературі також позначається як синдром Сіппла.

При множинних ендокринних неоплазіях 2В типу (синдром Горліна), крім зазначених вище компонентів, мають місце невриноми слизових оболонок, нейропатії і патологія опорно-рухового апарату.

Причини МЕН 2А і 2В типів

Етіологія синдромів МЕН 2 типу пов`язана з аутосомно-домінантним успадкуванням мутації RET-протоонкогена в X хромосомі, в області 10р11.2. У хворих з МЕН 2А типу мутації зачіпають кодони 609, 618, 620 і 634 в екзоні 10 і кодони 768 і 804 в екзоні 11- при МЕН 2В типу - 918 кодон екзона 11. Мутації RET-протоонкогена викликають його активацію, що обумовлює неконтрольований клітинний зростання і неопластичних трансформацію.

Множинні ендокринні неоплазії 2 типу зустрічаються з частотою 1-10 випадків на 100 тис. Населення.

Симптоми МЕН 2А і 2В типів

До ранніх проявів множинної ендокринної неоплазії 2А типу відноситься медулярний рак щитовидної залози, що виходить із парафолікулярних клітин і секретуючий кальцитонін. Симптоматика скудна- в третині випадків може відзначатися діарея і карциноїдних синдром, пов`язаний з продукцією пухлиною вазоактивних пептидів (гістаміну, серотоніну, простагландинів). Ще рідше карцинома щитовидної залози секретує АКТГ, викликаючи розвиток синдрому Іценко-Кушинга. У більшості випадків медулярний рак щитовидної залози виявляється при обстеженні пацієнтів з приводу вузлового зоба.

Феохромоцитома при множинної ендокринної неоплазії 2А типу виявляється у половини хворих, зазвичай вже після пухлинного ураження щитовидної залози. Феохромоцитома, як правило, супроводжується помірною транзиторною або постійної артеріальною гіпертензією, загальною слабкістю, гіпергідрозом, гіперсалівацією, поліурією. При кризову перебігу феохромоцитоми висока ймовірність фібриляція шлуночків, гострої серцевої недостатності, набряку легенів, геморагічного інсульту.

Ознаками гиперпаратиреоза при синдромі множинних ендокринних неоплазій 2А типу можуть бути зниження апетиту, нудота, болі в епігастрії, ниркові коліки.

МЕН 2А типу може протікати в поєднанні з первинним амілоїдозом шкіри або хворобою Гіршпрунга.

При синдромі множинних ендокринних неоплазій 2В типу до медуллярной карциноме щитовидної залози, феохромоцитомі та гіперпаратиреозу додається розвиток патології опорно-рухового апарату і множинних неврином слизових оболонок.

Пацієнти з множинними ендокринними неоплазіями 2В типу мають марфаноподобним внешность- у них часто зустрічається викривлення хребта, воронкообразная деформація грудної клітини, кінська стопа, арахнодактилія, вивихи стегнових кісток. Невриноми частіше локалізуються на мові, слизових губ, щік, шлунково-кишкового тракту. Вони представляють безболісні біло-рожеві вузлики розміром 1-3 мм. З боку травної системи можуть відзначатися діарея, закрепи, мегаколон.

Діагностика МЕН 2А і 2В типів

Виявлення окремих компонентів множинних ендокринних неоплазій 2 типу будується на принципах діагностики відповідних захворювань.

В процесі обстеження проводиться УЗД та сцинтиграфія наднирників і щитовидної залози, визначення рівня кальцію крові і гормонів (тиреоглобуліну, кальцитоніну, АКТГ, катехоламінів, паратгормону). Генетичний скринінг дозволяє виявити мутацію RET-протоонкогена.

Лікування МЕН 2А і 2В типів

При синдромі множинних ендокринних неоплазій 2 типу лікування передбачає першочергове видалення феохромоцитоми - односторонню або двосторонню адреналектомію. При двосторонньому видаленні надниркової залози для профілактики хронічної надниркової недостатності потрібна постійна замісна глюко- і мінералокортикоїдної терапія.

Наступним етапом виконується тиреоїдектомія з лімфодіссекціей. У післяопераційному періоді для корекції післяопераційного гіпотиреозу призначаються препарати тироксину. У разі неоперабельний карциноми щитовидної залози проводиться хіміотерапія.

Хірургічна тактика щодо гиперпаратиреоза при множинних ендокринних неоплазіях 2 типу може передбачати субтотальную паратиреоїдектомії, в деяких випадках - тотальне видалення прищитоподібних залоз з аутотрансплантацией паратіроідной тканини в м`яз передпліччя.

Прогноз при синдромі множинних ендокринних неоплазій

Генетичний скринінг і динамічне спостереження за пацієнтами з множинними ендокринними неоплазіями 1 типу дозволяють виявляти і контролювати перебіг синдрому, що значно покращує прогноз при даній патології. При множинних злоякісних пухлинах підшлункової залози прогноз набагато гірше.

При синдромі множинних ендокринних неоплазій 2-го типу прогноз також несприятливий, багато в чому визначається операбельність і метастазуванням раку щитовидної залози і феохромоцитоми.